MSA-forskningsprojekter på Center for Neurovidenskab og Stereologi, Bispebjerg Hospital

Skrevet af Jonas Folke, Ph.d.

Forord

På Center for Neurovidenskab og Stereologi har vi i en lang årrække arbejdet med MSA. Det startede tilbage med Professor Bente Pakkenberg som vi desværre mistede i 2023 til længere tids sygdom. Hun var drivkraften bag stereologiske målinger i hjernen hos MSA-patienter. Bente oprettede ligeledes hjernebanken på Bispebjerg Hospital som muliggør langt størstedelen af vores forskning. Hun var en kapacitet indenfor MSA-forskning og hun vil forblive savnet. De seneste 10 år har vi udvidet laboratoriet til også at inkludere adskille molekylærbiologiske metoder. Dette gør at vi kan kombinere de stereologiske cellemålinger med de molekylærbiologiske målinger for bedre at forstå sygdommen og hvorfor den opstår. Vi arbejder samtidigt tæt sammen med adskillige neurologer på neurologisk afdeling på Bispebjerg Hospital for at forstå de kliniske symptomer og sygdomsprogression i MSA. Først og fremmest vil vi gerne takke patienter og deres pårørende for den konstante hjælp og støtte, I er grundstenen, som vi bygger vores forskning på. Uden jeres bidrag til forskningen ville vi ikke være nået nær så langt i forståelsen af denne forfærdelige sygdom. Forhåbentlig kan vi komme frem til en fremtidig kur.

Her får i et overblik over de forskningsprojekter som vi pt arbejder med på Center for Neurovidenskab og Stereologi, Bispebjerg Hospital:

Forskningsprojekter ledet af Seniorforsker og Laboratoriechef Susana Aznar

Susana Aznar

Leder
Center for Neurovidenskab og Stereologi
Bispebjerg Hospital

Susana Aznar er leder for Center for Neurovidenskab og Stereologi og har adskillige år arbejdet med både stereologiske og molekylærbiologiske metoder til at beskrive sygdomsmekanismer og patologi ved MSA. Susana arbejder på adskillige projekter som involverer MSA. På nuværende tidspunkt arbejder Susana på to store projekter: 1) Immunovervågning eller autoimmunt respons i MSA og 2) mikroglial oprydning af patologisk alfa-synuclein fra MSA og Parkinsons sygdom hjernevæv. I det første projekt, undersøger Susana overgangen fra skadesreparation til autoimmun angreb af immunsystemet hos patienter med MSA, en sygdom der klinisk og neuropatologisk minder om Parkinsons sygdom men udvikler sig mere aggressivt. Ved at søge efter autoimmune signaturer i hjernen og perifere immunsystem, og undersøge antistoffer for selvreaktive signaturer med avanceret proteinsekvensering, håber vi at belyse dette. I det andet projekt vil Susana besøge Mitchell Center for Alzheimer’s and Related Brain Disorders i Houston, USA, hvor hun vil undersøge forskellene i mikroglial reaktivitet som vi har observeret mellem MSA og Parkinsons sygdom. Mikroglia celler er celler som er til stede i hjernen og som sørger for normal oprydning af døde celler og andre proteiner som har udtjent sin værnepligt. Disse celler har vist sig at være tiltagende i antal i MSA hjerner, men de er ikke aktive. Målet med dette projekt er at undersøge mikroglias evne til at optage og udrydde patologisk alfa-synuclein. Susana håber at kunne afdække årsagerne til den mere omfattende alfa-synuclein ophobning og neuronale død i MSA, og hvordan disse mekanismer adskiller sig fra PD, hvilket kan føre til nye indsigt i behandling af denne neurodegenerativ sygdom. Susana er blandt andre støttet af Parkinsonforeningen og Lundbeckfonden.

Forskningsprojekter ledet af Seniorforsker Mikkel Vestergaard Olesen

Mikkel Vestergaard Olesen

Seniorforsker

Seniorforsker Mikkel V. Olesen har i mange år beskæftiget sig med stereologi. Stereologi eller neurostereologi er en bestemt måde hvorpå man kan estimere antallet af nerveceller eller andre strukturer i hjernevæv. På nuværende tidspunkt arbejder Mikkel på to projekter: 1) karakterisering af mikrokar (blodkar) patologi i hjernen hos MSA-patienter og 2) kvantificering af nerveceller og særlige støtteceller, kaldet gliaceller, i hippocampus i hjerner fra MSA-patienter. Flere studier har antydet at det ikke kun er celler som går til grunde i hjernen hos MSA-patienter, men de patologiske forandringer der forekommer, kan have andre påvirkninger, så som ændringer i hjernens blodkar. Hvis blodkar forandres, kan der komme uønskelige komponenter ind i hjernen som ændrer den ligevægt som er uhyre vigtig for at opretholde normale funktioner. På Center for Neurovidenskab og Stereologi har vi i mange år arbejdet på at skabe et komplet overblik over hvilke områder som berøres ved MSA. Vi har observeret en fald af antallet af nerveceller i adskillige hjerneområder hos MSA-patienter, samt en stor stigning i gliacellerne. Udover eventuelle ændringer i hjernens blodkar, vil Mikkel undersøge hippocampus, et område som er relateret til kognition og hukommelse, og se om celleforandringer i dette hjerneområde er relateret til de kliniske forringelser som ses i sygdommen. Mikkel er foruden Landsforeningen for MSA blandt andre støttet af Parkinsonforeningen.

Forskningsprojekter ledet af Seniorforsker Tomasz Brudek

Tomasz Brudek

Seniorforsker
Leder
Molekylærbiologisk Afdeling
Center for Neurovidenskab og Stereologi
Bispebjerg Hospital

Seniorforsker Tomasz Brudek har i flere år ledet den molekylærbiologiske afdeling på Center for Neurovidenskab og Stereologi. Han arbejder med adskillige projekter involverende MSA-patienter og den patologi som ses i MSA. Han har to store projekter i gang: 1) han ser på en slags beskyttende rolle, som B-celler spiller, når det kommer til at bekæmpe visse proteiner, der er skadelige for MSA og Parkinsons sygdom og 2) han undersøger også, hvordan kroppens immunforsvar reagerer på disse skadelige proteiner, og om det kan bidrage til sygdommens udvikling. I laboratoriet har vi fundet ud af, at hos MSA-patienter falder niveauet af nogle naturlige antistoffer, der normalt hjælper med at rense kroppen for disse skadelige proteiner. Det betyder, at kroppen ikke kan fjerne dem ordentligt. Tomasz tester nu disse idéer ved at bruge mus, der har MSA-lignende symptomer. Han vil se, om fjernelse af B-celler, som er vigtige for produktionen af disse antistoffer, forværrer sygdommen. og dermed etablere B-cellers rolle i sygdomsmekanismen. Derudover er han i færd med at karakterisere hvordan immunsystemet i MSA-patienter genkender og reagere når det møder normale og toksiske former for de skadelige proteiner. Han vil undersøge adskillige immuncelle populationer og hvordan disse muligvis deltager i sygdomsmedierende mekanismer. Tomasz er blandt andre støttet af Parkinsonforeningen og den internationale fond, Defeat Multiple System Atrophy Alliance.

Forskningsprojekter ledet af Ph.d.-studerende Anne-Line Strange Laursen

Anne-Line Strange Laursen

Ph.d.-studerende

Anne-Line Strange Laursen er Ph.d.-studerende blandt andre støtte af Landsforeningen for MSA til hendes projekt: Modellering af alfa-synuclein-patologi i mus. I dette projekt arbejder Anne-Line på at karakterisere og videreudvikle en musemodel for MSA, der afspejler den alfa-synuclein-patologi, der ses i hjernen hos MSA-patienter. Herunder arbejder Anne-Line med flere projekter, hvor hun undersøger, hvad der sker, hvis man injicerer toksiske former for alfa-synuclein i hjernen på denne dyremodel og i raske mus. Derudover undersøger hun, hvorvidt forbedring af hjernens evne til at håndtere ophobning af alfa-synuclein i musemodeller kan bremse den patologiske udvikling. Hun hypotesen at styrkelse af hjernens energiforsyning og regulering af glukose kan påvirke spredningen af α-syn, hvilket potentielt åbner op for nye behandlingsstrategier. Anne-Line er foruden Landsforeningen for MSA støttet af blandt andre Parkinsonforeningen og Lundbeck A/S.

Forskningsprojekter ledet af Seniorforsker Sanne Kaalund

Sanne Kaalund

Seniorforsker
Leder
Stereologisk Afdeling
Center for Neurovidenskab og Stereologi
Bispebjerg Hospital

Seniorforsker Sanne Kaalund er efter flere år i udlandet vendt tilbage og har overtaget rollen som leder af den stereologiske afdeling på Center for Neurovidenskab og Stereologi. Derudover står hun for den daglige ledelse af vores hjernebank. Sanne arbejder på tre større projekter involverende MSA: 1) 3D histologisk atlas over MSA patologi i den humane hjerne, 2) kvantificering af synapser i MSA patienter og patienter med den atypiske sygdom Progressiv Supranukleær Parese og 3) Lewy body patologi i MSA. I det første projekter ønsker Sanne at skabe et 3D hjerne atlas over 3 af de vigtigste patologiske forandringer der karakteriserer den neurodegenerative sygdom Multiple System Atrofi (MSA): ophobning af alfa-synuclein, neuroinflammation og celle tab. Ved at kortlægge det indbyrdes forhold af disse forandringer i hjernen kan vi bestemme i hvilken rækkefølge de formentligt har spredt sig– vores hypotese er at neuroinflammation kan fungere som markør for sygdoms udvikling f.eks. i kliniske studier. Det andet projekt er baseret på at, hjerneskanninger har vist en reduktion af forbindelser mellem nerveceller (synapser) hos patienter med neurodegenerative sygdomme. Synapser kunne derfor være et nyt farmakologisk mål, dog ved vi ikke om det er styrke, størrelse eller antal synapser, der er ændret? Derfor vil vi udvikle en metode til at bestemme synapse antal og teste om det relaterer sig til nervecelle tab og kognitive forstyrrelser i MSA og dermed bidrage til diskussionen om deres relevans for fremtidige behandlinger. Det tredje projekt er et pilotprojekt som omhandler Lewy body patologi i MSA. Lewy bodies er inklusioner af alfa-synuclein som normalt ses ved Parkinsons sygdom, men tidligere studier indikeret at tilstedeværelsen af Lewy Body patologi i MSA-patienter og at disse er associeret med kognitive symptomer. Vi ønsker nu at undersøge om dette også er tilfældet i vores serie af hjerner doneret fra danske MSA-patienter. Sanne er blandt andre støttet af Parkinsonforeningen og Lundbeckfonden.

Forskningsprojekter ledet af Ph.d.-studerende Sofie Aarup Bach

Sofie Aarup Bech

Ph.d.-studerende

Sofie Aarup Bach er Ph.d.-studerende støttet gennem Neuroscience Academy Denmark fra Lundbeckfonden og arbejder i hendes Ph.d.-projekt med at karakterisere Mikroglia signaturer i MSA og Parkinsons hjerner i forhold til alfa-synuclein patologi. Projektet sammenligner mikroglial reaktioner og oprydningsevner i hjerner fra patienter med MSA og Parkinsons sygdom, med særligt fokus på forholdet til alfa-synuclein patologi. Der er tidligere set en forskel i hvordan mikroglia genkender alfa-synuclein mellem MSA og Parkinsons sygdom. Denne forskel i mikroglia respons mellem de to sygdomme antyder en forskellig evne til at håndtere alfa-synuclein ophobninger, og Sofie vil derfor undersøge tidlige tegn på mikroglia udmattelse som en mulig årsag til alfa-synuclein spredning. Sofie er blandt andre støttet af Parkinsonforeningen og Lundbeckfonden.

Forskningsprojekter ledet af Postdoc Jonas Folke

Jonas Folke

Postdoc

Jonas Folke er postdoc og har siden gennem sin Ph.d. og efterfølgende beskæftiget sig MSA og Parkinsons sygdom. Jonas har arbejdet tæt sammen med Tomasz Brudek og arbejdet videre med hypotesen om at immunsystemet i MSA ikke genkender alfa-synuclein særligt godt. Samtidig arbejder han på at forstå hvordan alfa-synuclein ophobning begynder. Han arbejder på nuværende tidspunkt på tre større projekter: 1) dybdegående analyse af de immunceller som genkender alfa-synuclein, 2) karakterisering af alfa-synuclein-fibriller i hjernen hos MSA-patienter og 3) biomarkører for neurodegeneration i den prodromale fase (før sygdoms debut). Det første projekt er en videreførelse af Jonas’ Ph.d.-projekt hvor han undersøger de antistof-producerende B celler som genkender alfa-synuclein. Jonas har brugt to år i Tyskland hvor han har isoleret disse celler og analyseret dem i raske individer, i MSA-patienter og Parkinsons patienter. Resultater tyder stærkt på at MSA og Parkinson patienter har et nedsat immunrespons som kan resultere i ophobning af alfa-synuclein. I det andet projekt arbejde han på at karakterisere alfa-synuclein fibriller (ophobninger) i hjernen hos MSA og Parkinson patienter. Ved anvendelse af den nye metode kaldet ”Seeding Amplification Assay” som han har lært i USA og oprettet på Bispebjerg Hospital, kan han producere fibriller som vi kan undersøge og anvende i adskillige projekter. Udover dette arbejder han på at undersøge flere biomarkører for neurodegeneration som muligvis kan føre til bedre diagnostisk diagnose og sygdomsprogression. Jonas er blandt andre støttet af Danmarks Frie Forskningsfond og den internationale fond Multiple System Atrophy Coalition.